MEDICINA

Estrechando el cerco al Doctor Huntington

Si conoces a tu enemigo y a ti mismo, no temas por el desenlace de la batalla.
Sun Tzu, El Arte de la Guerra (Siglo VI a.C.)

La medicina del siglo XX logró avances sin precedentes en casi todas las ramas tradicionales de la patología, y hoy existen métodos para combatir de forma eficaz la mayoría de las dolencias más comunes. Sin embargo, existe aún un reducto hasta ahora inexpugnable: todo un grupo de enfermedades, las neurodegenerativas , contra las cuáles la ciencia de nuestro tiempo puede aún hacer muy poco. Nombres de enfermedades como Alzheimer, Parkinson o Huntington resuenan en nuestros oídos inevitablemente asociadas a un cruel calificativo: incurables.

La enfermedad de Huntington (llamada en la antigüedad "Mal de San Vito") ha sido durante siglos una de las dolencias más implacables que afectan al ser humano, y su condición de enfermedad genética de herencia dominante y aparición tardía hace que, a pesar de ser un trastorno bastante frecuente, sea una de las escasísimas enfermedades que aún carece de tratamiento. Sin embargo, esta situación podría cambiar en los próximos años, gracias a recientes avances conseguidos gracias a una mayor comprensión de la base molecular de la enfermedad.


Conoce a tus enemigos

El primer paso para curar una enfermedad es conocer su etiología, es decir, el agente que la provoca. El segundo paso es estudiar, tan profundamente como sea posible, el mecanismo de acción de la enfermedad: a qué tejidos, células o moléculas de nuestro cuerpo afecta, cuál es el daño producido, y cómo se las arregla el agente causante para provocar ese daño.

Hoy en día tenemos un conocimiento a nivel molecular bastante bueno para la mayoría de las enfermedades, incluidos los trastornos neurológicos. Hemos aprendido que, virtualmente, en todas las enfermedades, desde las infecciones víricas hasta los dolores de estómago, los trastornos genéticos o la curación de un hueso fracturado, participan, de una forma o de otra, distintos tipos de proteínas, que interactúan entre sí o con otras moléculas para determinar el estado de salud o enfermedad del individuo. No sería muy osado decir que todas las enfermedades conocidas no son otra cosa que "Enfermedades de las Proteínas". La inmensa mayoría del arsenal de fármacos del que disponemos está formado por compuestos químicos que se unen a las distintas proteínas implicadas y modifican su acción, bien aumentando o reduciendo su actividad, o bien impidiendo que interaccionen con otras moléculas.

Es importante tener en mente esta visión integradora de las enfermedades, especialmente a la hora de estudiar los trastornos neurodegenerativos como la Enfermedad de Huntington, que tienen lugar en el interior de nuestro cerebro, el objeto más complicado del Universo, y cuyo adecuado funcionamiento depende de la perfecta interacción entre decenas de miles de proteínas diferentes. El fallo de cualquiera de las piezas de este complicado engranaje molecular puede producir efectos insospechados, que se traducen en extrañas consecuencias, tales como la pérdida de las capacidades intelectuales o motoras de los pacientes afectados. La mayoría de las veces, resulta extremadamente complicado conseguir detectar cuál es la pieza del engranaje que está fallando, por no hablar de conseguir encontrar una solución al problema. Es necesario profundizar en el conocimiento molecular de la enfermedad, un conocimiento indispensable para poder desarrollar tratamientos efectivos para combatirla.


La Corea de Huntington

La Enfermedad de Huntington (EH) se llama así en honor del médico estadounidense George S. Huntington (1850-1916), que la describió en 1872. Se trata de una enfermedad genética degenerativa que conduce a un deterioro mental que comienza a manifestarse en forma de pequeños tics nerviosos, y termina inexorablemente en alucinaciones, delirio, demencia y muerte. El trágico desenlace ocurre entre 15 y 20 años después del diagnóstico. Normalmente, la enfermedad comienza a aparecer entre los 30 y los 50 años de edad, aunque se han diagnosticado casos tan precoces como a los 2 años y tan tardíos como a los 70. Es obvio que posee un amplio espectro de severidad. Los síntomas incluyen cambios en la personalidad y en el estado de ánimo, depresión y pérdida gradual del control sobre los movimientos voluntarios, causando primero espasmos y, en los estadios finales de la enfermedad, violentos movimientos incontrolables de los miembros. Estos movimientos le valieron el nombre antiguo, no exento de un toque de humor negro, de " Corea de Huntington " o "Baile de San Vito". Trágicamente, las personas con EH mantienen una inteligencia social, una consciencia de que ya no pueden controlar sus facultades físicas y de que son incapaces de comunicar sus necesidades y sentimientos a los demás.

La enfermedad de Huntington afecta a todas las edades y grupos étnicos y a ambos sexos por igual. A su crueldad se añade el hecho de ser una enfermedad provocada por un gen dominante. Es decir, si uno de los padres posee el gen (y por lo tanto, ha desarrollado la enfermedad), los hijos poseen un 50% de posibilidades de padecerla. Un futuro estremecedor que se juega a cara o cruz . En la actualidad no se dispone de tratamiento alguno.

En 1993, tras una búsqueda de diez años, los científicos aislaron el gen que provoca la EH, localizado en el cromosoma 4 . Con el descubrimiento del nuevo gen se desarrolló, además, una prueba genética para detectar si había sido heredado por un individuo "en riesgo" o no. El test únicamente requiere de un sencillo análisis de sangre. Esta prueba, inevitablemente, plantea a las personas en riesgo el dilema de conocer previamente, a veces con varias décadas de adelanto, si van a padecer una enfermedad terrible, mortal e incurable. También plantea la posibilidad de conocer, durante las primeras semanas de embarazo, si un futuro hijo de una persona afectada posee el gen. Así mismo, se plantea la duda de si es ético considerar como alternativa el aborto de una persona que probablemente pueda llevar una vida normal y completamente sana durante al menos treinta años, con posibilidad de que ésta se alargue hasta los sesenta o los setenta. Se da la ¿coincidencia? de que una de las investigadoras que más han contribuido al estudio del gen de la EH, la estadounidense Nancy Wexler, perdió a su madre a causa de esta enfermedad. La Doctora Wexler ha expresado públicamente su deseo de no someterse a la prueba genética. Prefiere la incertidumbre a conocer antes de tiempo una amarga y dura verdad. La ciencia nos proporciona las puertas, pero es nuestra conciencia la que debe tomar la decisión de abrirlas.


Repeticiones mortales

El estudio de la Enfermedad de Huntington durante la última década ha proporcionado datos inesperados, que han cambiado nuestras ideas previas acerca de las enfermedades genéticas. El defecto molecular causante de la enfermedad se localiza en un único gen. Este gen produce una proteína denominada huntingtina, cuya existencia no se conocía hasta que se aisló el gen defectuoso en 1993, gracias a los estudios realizados sobre una familia venezolana afectada . La función de la huntingtina en el cuerpo humano sano es aún desconocida. Tampoco se conoce su forma y ni siquiera se ha podido aún obtener de forma pura. Se sabe únicamente que se expresa en las neuronas y que aparece tanto en el citoplasma como en el núcleo celular.

Lo sorprendente es que el defecto genético no consiste en una única mutación puntual, como ocurre en otras enfermedades genéticas, tales como la hemofilia o la anemia falciforme. En el caso de la huntingtina, el padecer o no una enfermedad mortal depende del número de repeticiones seguidas de una secuencia de bases nitrogenadas en el ADN ("CAG") que posea cada individuo. Esto hace que el gen de la huntingtina no tenga la misma longitud en todos los seres humanos. Los individuos sanos poseen una huntingtina que tiene entre 9 y 39 repeticiones seguidas del triplete CAG. Los individuos enfermos poseen entre 36 y 121 repeticiones. Basta con heredar demasiadas repeticiones del triplete para que la proteína fabricada sea defectuosa. Las repeticiones de las bases CAG se traducen, cuando se fabrica la proteína, en repeticiones de un determinado aminoácido, llamado glutamina, que hace que la proteína se pliegue de forma incorrecta y deje de funcionar. De este modo se acumula en las células del cerebro y las destruye, provocando su muerte.


Matices de gris

El lector atento habrá notado ya una pequeña anomalía, que es una de las lecciones que nos enseña el estudio de la genética de la EH. En efecto, existe un cierto intervalo de incertidumbre en el número de repeticiones, entre 36 y 39, en el cuál no está claro si un individuo padecerá la enfermedad o no. Se han descrito individuos con 39 repeticiones, que no han desarrollado nunca la enfermedad, mientras que otros con tan sólo 36, sí la han padecido. Más aún, se ha demostrado que la edad de aparición de los síntomas es tanto menor cuanto mayor es el número de repeticiones, por lo que los individuos con más de 50 repeticiones suelen enfermar antes de los 30 años, mientras que los que tienen entre 40 y 44 pueden permanecer sanos hasta los 60 o más.

Como vemos, a pesar de que sería deseable que las pruebas genéticas proporcionaran un resultado claro, ya sea positivo o negativo, para el posible afectado, a veces este resultado resulta inevitablemente ambiguo y difícil de interpretar. La genética de la EH no es una cuestión de blanco o negro, sino que posee numerosos matices de gris.

¿De dónde procede la variación en el número de repeticiones del triplete CAG? Los científicos también han respondido recientemente a esto. Se sabe desde hace tiempo que el proceso de copia de ADN que tiene lugar durante la reproducción celular no es, ni mucho menos, perfecto. No sólo se introducen errores en algunas posiciones puntuales (mutaciones), sino que además, debido a un fallo en el funcionamiento de la maquinaria de copia (el complejo ADN-polimerasa ), ésta a veces "se encasquilla" cuando tiene que copiar un trozo de ADN que posea varias repeticiones CAG seguidas, de forma que se añaden nuevas repeticiones a la hebra de ADN en crecimiento. Por esto, un cromosoma que posea, por ejemplo, 10 repeticiones seguidas de las letras CAG, podría originar una copia con 15 o más repeticiones. Un padre con una huntingtina sana, con 30 repeticiones, podría dar lugar a una descendencia patológica, con 40 repeticiones, en una sola generación. Puesto que el fallo en la copia tiende casi siempre a aumentar el número de repeticiones (y muy raramente a disminuirlas), el origen de las enfermedades de repeticiones de poliglutamina, tanto en los individuos concretos que no tenían un historial familiar previo de EH, como a lo largo de la evolución de nuestra especie, está ahora claro. El defecto es capaz de perdurar en la población, puesto que sólo comienza a manifestarse en sus portadores después de que éstos hayan tenido la oportunidad de reproducirse, legando así su carga mortal a su descendencia.


Una puerta abierta a la esperanza

Todo lo que hoy sabemos sobre la huntingtina se ha descubierto en los últimos 10 años, gracias al impulso que ha supuesto el Proyecto Genoma Humano para los estudios de genética molecular. Pero este conocimiento no se había traducido en ningún resultado aplicable a una posible terapia hasta hace apenas unas semanas. En el número del pasado 18 de octubre de Nature aparecía un reciente estudio llevado a cabo por científicos de la Universidad de California, en Irvine, que puede facilitar el desarrollo de una posible terapia contra la EH en un futuro no muy lejano. El equipo, compuesto por una veintena de científicos, ha descubierto una de las razones por la que la acumulación de huntingtina defectuosa produce la muerte celular, ¡y la buena noticia es que este mecanismo puede ser inhibido mediante fármacos que ya existen en el mercado!

En efecto, la acumulación de huntingtina en el núcleo celular interfiere con el mecanismo normal de acetilación de las histonas , que son proteínas que se unen al ADN y confieren diferentes estructuras a los cromosomas. En la célula sana, las histonas son acetiladas por unos agentes específicos (proteínas llamadas acetil-transferasas), con lo que se unen al ADN de una forma más distendida, permitiendo que los distintos genes puedan traducirse en proteínas. La desacetilación es llevada a cabo por una enzima llamada histona-desacetilasa (HDAC), con lo que su unión al ADN da lugar a una estructura más compacta, que impide que los genes se expresen. Este juego de acetilación-desacetilación se realiza de forma continua en la célula sana, de modo que, en cualquier momento, coexisten las dos formas de histonas. La acumulación de huntingtina defectuosa en el núcleo, debido a un fenómeno de interacción aún desconocido, impide la acetilación de las histonas, lo que hace que predomine la forma desacetilada, y los genes presentes en los cromosomas no puedan expresarse. Por tanto, ésta puede ser una posible causa (aunque posiblemente no sea la única) de la degeneración y posterior muerte celular producida por la huntingtina.

En una demostración impecable de cómo el conocimiento básico lleva al desarrollo de una cura, los miembros del equipo californiano trataron con fármacos inhibidores de la HDAC a una población de moscas que padecían dos tipos diferentes de defectos producidos por repeticiones de poliglutamina (equivalentes a la Enfermedad de Huntington en las moscas). Los inhibidores de la HDAC no tienen efecto alguno sobre la acumulación de huntingtina, pero hacen que la enzima histona-desacetilasa deje de funcionar, por lo que las histonas que normalmente se desacetilarían mediante este mecanismo, no lo hacen, existiendo así una mayor cantidad de histonas acetiladas disponibles, listas para cumplir su función de proteger el ADN. Las moscas enfermas tratadas con fármacos inhibidores de la HDAC aumentaron su esperanza de vida, incluso en los casos en que se comenzó a administrar el fármaco después de que la degeneración neuronal hubiera comenzado, y se observó una clara recuperación de las neuronas afectadas. La enfermedad no se cura por completo (posiblemente, ningún fármaco podría lograr tal milagro), pero al menos se retarda su progresión.

Está bien conseguir salvar a unos cuantos miles de moscas. Pero, por supuesto, la extrapolación de estos resultados a la Enfermedad de Huntington humana, no puede hacerse de ningún modo sin recurrir a ensayos clínicos cuya realización puede llevar varios años. Sin embargo, este estudio abre una puerta a la esperanza de hallar un tratamiento que sea útil contra la Enfermedad de Huntington. El cerco a una de las enfermedades más crueles conocidas por la Ciencia se va estrechando cada vez más.

Autor: Owen Wangensteen | 2001